Month: Март 2017

Эффективность и безопасность Простанорма (жидкий экстракт для приема внутрь)

Лечение хронического неспецифического простатита является в настоящее время серьезной проблемой. Недостаточная эффективность традиционно используемой терапии (нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, физиотерапия и др.), дороговизна свидетельствуют о необходимости поиска новых лекарственных средств простатотропного действия.

ПростаНорм – оригинальный отечественный препарат, разработанный ЗАО “ФПК ФармВИЛАР” на базе ВНИИ лекарственных и ароматических растений Российской Академии сельскохозяйственных наук (ВИЛАР РАСХН). ПростаНорм является комплексным препаратом, получаемым из смеси лекарственного растительного сырья: травы зверобоя (Hypericum perforatum L.), травы золотарника канадского (Solidago canadensis L.), корня солодки Glycyrrhiza glabra L.), корневищ с корнями эхинацеи пурпурной (Echinaceae purpurea (L.) Moench). Для клинического исследования ПростаНорм представлен в виде густой жидкости коричневого цвета с красноватым оттенком и ароматическим запахом.

В эксперименте было показано, что ПростаНорм обладает простатотропным действием, обусловленным умеренной андрогенной активностью, неспецифическими противовоспалительными и анальгезирующими свойствами, а также способностью улучшать микроциркуляцию тканей предстательной железы. В качестве дополнительного эффекта для ПростаНорма установлено диуретическое, гастро-гепатопротективное и седативное действие.

По параметрам острой токсичности ПростаНорм относится к относительно безвредным лекарственным препаратам. При доклиническом исследовании не выявлено отрицательного действия на кроветворение, состояние сердечно-сосудистой системы, ЦНС и желудочно-кишечного тракта. ПростаНорм не обладает мутагенными, иммунотоксичными и аллергизирующими свойствами.

На основании экспертизы представленных ВИЛАР’ом данных доклинического экспериментального изучения Фармакологический Государственный Комитет Минздрава России разрешил клинические исследования ПростаНорма при хроническом неспецифическом абактериальном простатите у взрослых (протокол №6 от 11.06.98 г.) в 3 клинических учреждениях:

1. ММСИ им. Н.А.Семашко Минздрава России, кафедра урологии.
2. Российский Государственный Медицинский Университет Минздрава России, кафедра урологии.
3. Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова Минздрава России, кафедра урологии.

Однако некоторые клинические учреждения, с учетом финансовых возможностей института, пришлось заменить (по согласованию с ГИДКЭЛ) на другие специализированные клиники.

ПростаНорм для клинических исследований был представлен:

• НИИ урологии Минздрава России, директор – академик РАМН, профессор Н.А.Лопаткин – Урологическое Отделение на базе Московской Городской Клинической Урологической больницы №47.
• Урологическому отделению Московской Городской Клинической Больницы №60, зав.отделением, профессор кафедры геронтологии РМАПО Л.М.Гориловский.
• На Кафедру урологии ММСИ, зав.кафедрой профессор О.Б.Лоран, андрологическому отделению Московской Городской Клинической Больницы №50, зав. отделением, доцент кафедры урологии ММСИ А.С.Сегал.
• На кафедру урологии и оперативной нефрологии РГМУ, зав. кафедрой профессор Е.Б.Мазо, урологическому отделению ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова, зав. отделением профессор Е.Б.Мазо.

ПростаНорм во все 4 клиники был представлен (в соответствии с решением ФГК МЗ РФ от 11.06.98 г) во флаконах по 50 мл в количествах, достаточных для проведения курсового лечения 30 больным в каждой клинике (по 210 флаконов по 50 мл).

В соответствии с программой клинического изучения, рассмотренной и утвержденной специализированной комиссией по урологии ФГК МЗ РФ (председатель комиссии – академик РАМН Н.А.Лопаткин), исследования проводили с целью:

• оценки переносимости и безопасности ПростаНорма;
• оценки клинической эффективности ПростаНорма при его назначении в качестве средства лечения хронического неспецифического абактериального простатита;
• определения эффективных суточных и курсовых доз ПростаНорма при лечении хронического неспецифического абактериального простатита.

Исследования проводили в сравнении с традиционными методами лечения.

В качестве основных критериев отбора больных использовали: данные УЗИ, оценки состояния пациентов по международной шкале I-PSS, информированное согласие больного и др..

ПростаНорм исследовали на 173 пациентах (133 стационарных и 40 амбулаторных больных) с хроническим неспецифическим абактериальным простатитом в возрасте от 17 до 75 лет (табл. 1). Из них в фазе активного обострения находилось более 54 % пациентов, в фазе ремиссии – около 46% пациентов.

Во всех клиниках ПростаНорм назначали по схеме, рекомендованной программой исследования: внутрь по 0,5 чайной ложки, разведенной в 0,25 стакана кипяченой воды 3 раза в день за 30 минут до еды.

55 больных (из 173) составляли контрольные группы, из них:

• 23 пациента (ГКБ №50 и ГКБ №60) получали массаж предстательной железы и физиотерапевтические процедуры;
• 22 пациента (Урологическая больница №47) получали комплексную терапию (НПВС - свечи с вольтареном или индометацином, дезагреганты (трентал, агапурин), витамины;
• 10 пациентов (ГКБ №1) получали комбинированную терапию с применением низкоэнергетического терапевтического лазера, антибиотиков (рулид, доксициклин, вибрамицин, нистатин и др.), НПВС (свечи с вольтареном), назначением эскузана, трентала.

В результате исследования установлено, что все пациенты, принимавшие ПростаНорм, хорошо переносили препарат, ни в одном случае не отмечено каких-либо явлений непереносимости или аллергических реакций, требовавших отмены препарата. В двух случаях, при наличии у больных изжоги (МГКБ №50), ПростаНорм стали применять через 40 мин. после еды, после чего изжоги не наблюдалось. Это было учтено в дальнейшем при составлении рекомендаций по медицинскому применению ПростаНорма.

Эффективность ПростаНорма при лечении хронического неспецифического абактериального простатита была выявлена во всех клиниках. Так, у пациентов в фазе активного воспаления (НИИ урологии) получен лечебный эффект практически в 100% наблюдений: из них хороший эффект - в 92,9% и удовлетворительный – в 7,1% наблюдений (в контроле – 83,36% и 13,64%, соответственно). По данным кафедры урологии ММСИ хороший и отличный эффект в фазе активного процесса установлен в 73,3% наблюдений и удовлетворительный – в 26,7% наблюдений. При этом в контрольной группе – отсутствие объективного эффекта в 53,8% наблюдений.

В фазе ремиссии хронического неспецифического абактериального простатита при назначении ПростаНорма также получен выраженный лечебный эффект. На кафедре урологии ММСИ (на базе андрологического отделения МГКБ №50) у пациентов в фазе ремиссии эффективность лечения достигнута в 86,7% наблюдений. В урологическом отделении МГКБ №60 стойкое улучшение состояния достигнуто в 83,3 % наблюдений. При этом важно отметить, что пациенты данного отделения были преимущественно пожилого и старческого возраста.

Таблица 1. Характеристика больных с хроническим неспецифическим абактериальным простатитом

Всего включено в испытание: 173 пациента

Во всех клиниках по ряду показателей, характеризующих хронический абактериальный простатит, получены достоверные данные, свидетельствующие об эффективности ПростаНорма при сравнении результатов до и после лечения, в том числе по суммарному баллу I-PSS, индексу качества жизни, объему простаты и др. (см. отчеты из клиник). Кроме того, в трех клиниках получена достоверная разница между лечением ПростаНормом и традиционным лечением в контрольных группах (табл.2).

Таким образом, клиническое исследование ПростаНорма показало не только его хорошую переносимость, но и достоверно подтвержденный лечебный эффект у пациентов с хроническим абактериальным простатитом разного возраста (от молодого до пожилого) как в фазе активного обострения, так и ремиссии.

Рекомендуемые клиниками лечебные дозы соответствуют программе исследования и составляют: 0,5 чайной ложки ПростаНорма развести в ¼ стакана воды и принимать 3 раза в день за 30 минут до еды, или через 40 минут после еды.

Таблица 2. Показатели эффективности ПростаНорма в сравнении с традиционными методами

*, ** - достоверность различий при p<0,05 или p<0,01

Генеральный директор ЗАО “ФПК ФармВИЛАР”,
Кандидат фармацевтических наук И.В. Воскобойникова

Заведующий отделом медицины ВИЛАР,
Доктор медицинских наук В.К. Колхир

Главный научный сотрудник лаборатории фармакологии и химиотерапии,
Руководитель группы клинических исследований Отдела медицины ВИЛАР,
Профессор С.А. Вичканова

Автор admin

Экспериметальные данные по изучению лекарственного препарата простатотропного действия Простанорма

В состав ПростаНорма® входят экстракты из растений, обладающие как собственно простатотропной активностью, так и улучшающие микроциркуляторные процессы в предстательной железе, усиливающие (нормализующие) мочеотделение, оказывающие противовоспалительное, капилляропротекторное и антимикробное действие. Специфическую фармакологическую активность ПростаНорма® обуславливает, прежде всего, присутствие в его составе тритерпеновых и флавоноидных гликозидов из солодки. Так, установлено, что отвар из очищенных корней солодки обладает выраженной гонадотропной, андрогенной и диуретической активностью и его рекомендуется использовать для профилактики и лечения простатита (Патент N 2058152 от 10.11.94). Кроме того, показано, что тритерпеноиды из солодки обладают антиаллергическими, антитоксическими, гипохолестеринемическими, антирадикальными, а флавоноиды, кроме того, еще и противомикробными и антиоксидантными свойствами (Вичканова С.А., 1981; Бондарев А.М. и др., 1995; Takagi, 1969; Segal, 1970; Kenzo et al., 1989, Ju et al., 1990). Экстракт травы золотарника входит в состав препаратов "Инконтурин", "Простафортон", "Антипростин", "Простамед", "Цефасабаль" (Германия), применяемых при простатитах, аденоме простаты, ночном недержании мочи, цистите (Lutomski et al., 1987). Диуретический, противовоспалительный и "камнерастворяющий" эффекты золотарника присущи флавоноидам из золотарника (Батюк В.С. и др., 1988). Активность флавоноидсодержащего растения зверобоя описана в предыдущем разделе. Препараты эхинацеи пурпурной, в частности, препарат "Эстифан" (сухой экстракт травы эхинацеи), применяются как иммуностимулирующие средства (Сакович Г.С., Колхир В.К., 2001). Они также проявляют андрогенную и улучшающую потенцию активность.

При биохимическом тестировании показано, что ПростаНорм® в ферментных тест-системах оказывал прямое влияние на активность ферментов антиоксидантной активности, НАДФН-оксидазы, моноксигеназую активность цитохрома P450, что характеризовало его как потенциального антимикробного, иммуностимулирующего, и детоксицирующего средства. На основании вышеизложенного были проведены необходимые исследования с целью разработки препарата для лечения хронического простатита.

ПростаНорм® изучали в виде двух препаратов – ПростаНорма® жидкого (ПЖ) и ПростаНорма® сухого (ПС) в условиях одних и тех же экспериментальных моделей. Специфической активностью для ПростаНорма® как препарата для лечения простатита должна являться его противовоспалительная, капилляропротекторная, анальгетическая, диуретическая, антимикробная и андрогенная активность.

Противовоспалительные свойства.

Противовоспалительное действие ПростаНорма® изучали при его однократном внутрижелудочном введении в дозах 0,2-0,6 мл/мышь, 0,5-2 мл/крысу (ПЖ) или 20-100 мг/кг (ПС) на моделях острого воспалительного отека задней конечности у мышей, и на модели перитонита у крыс. Установлено, что ПростаНорм® и в жидком и сухом виде проявляет выраженную противовоспалительную активность, что выражалось в достоверном уменьшении на 15-50% количества воспалительного экссудата в брюшной полости у крыс и выраженности формалинового и гистаминового отеков конечностей у мышей по сравнению с контролем (Табл. 19). Зависимость эффекта от дозы более четко проявлялась в случае ПС.

Ангиопротекторные свойства.

Капилляропротекторное действие ПростаНорма® изучали при его однократном внутрижелудочном введении в дозах 0,2-0,6 мл/мышь (ПЖ) и 20-100 мг/кг (ПС) на модели повышенной сосудистой проницаемости кожи у мышей. Экспериментальные исследования показали, что ПростаНорм® обладает выраженным капилляропротекторным действием, достоверно увеличивая время выхода трипановой сини в очаг воспаления на 32-50% по сравнению с контролем (Табл. 19).

Таблица 1. Влияние ПростаНорма® на воспалительный отек конечностей у мышей,
экспериментальный перитонит у крыс и проницаемость капилляров кожи у мышей

* или ** - достоверность отличий от контроля при p<0,05 или p<0,01

Анальгетические свойства.

Анальгетический эффект ПростаНорма® изучали путем определения порога болевой чувствительности (ПБЧ) по методике "горячая пластинка", на моделях "уксуснокислых корчей" у мышей и "давления на лапу" у крыс. Механизм развития болевого синдрома при термическом воздействии включает в себя эмоциональную реакцию на боль (в этой модели боли ведущую роль играют центральные механизмы); при раздражении брюшной полости кислотой на первый план выступают гуморальные механизмы болевой чувствительности, а в случае давления на лапу – раздражение периферических болевых рецепторов. Показано, что в условиях "горячей пластинки" однократное внутрижелудочное введение простанорма в дозах 20-50-100 мг/кг (ПС) и 0,2-0,6 мл/мышь (ПЖ) увеличивало ПБЧ на 12-70% на протяжении всех трех часов эксперимента по сравнению с исходным уровнем (Табл. 20). В случае ПЖ обезболивающий эффект возрастал с увеличением дозы. ПС в дозах 50 и 100 мг/кг достоверно на 18 и 25% уменьшал количество корчей у мышей, а в дозах 20 и 100 мг/кг также достоверно повышал на 39 и 44% отношение ПБЧ через 60 минут после введения препарата (ПБЧ60) к ПБЧ исходному (ПБЧисх) по сравнению с контролем (Табл. 20). Результаты изучения анальгетических свойств простанорма с использованием трех экспериментальных моделей свидетельствуют, что заметную активность препарат проявляет как в условиях моделей, сопровождающихся острым воспалительным процессом – модели "горячая пластинка" и уксусно-кислые "корчи" (согласуется с результатами изучения его противовоспалительных свойств), так и при воздействии на периферические болевые рецепторы. Полученные данные свидетельствуют в пользу определенной универсальности анальгетического воздействия простанорма на организм.

Таблица 2. Влияние ПростаНорма® на порог болевой чувствительности (ПБЧ)
на моделях "горячая пластинка" и "уксусные корчи" у мышей, "давление на лапу" у крыс

* или ** - достоверность отличий от контроля при p<0,05 или p<0,01

Диуретические свойства.

Диуретическое действие ПростаНорма® изучали при однократном внутрижелудочном введении крысам в дозах 50 и 100 мг/кг (ПС) и 1 мл/100 г массы крысы (ПЖ). ПростаНорм® достоверно усиливал стимулированный водной нагрузкой диурез у крыс. В случае ПС эффект возрастал с дозой препарата: суммарный (за 5-ть часов) диурез увеличивался с 43% (50 мг/кг) до 76% (100 мг/кг) по сравнению с контролем (Табл. 21).

Таблица 3. Влияние ПростаНорма® на диурез у крыс

* или ** - достоверность отличий от контроля при p<0,05 или p<0,01

Гонадотропные и андрогенные свойства.

Целью изучения влияния ПростаНорма® на половую гормональную активность крыс было выявить тропность препарата к половым органм. Гонадотропную активность ПростаНорма® изучали при его внутрижелудочном введении в течение 10 дней в дозе 100 мг/кг (ПС) и 10 мл/кг (ПЖ) инфантильным крысам-самцам (возраст 21-23 дня). На 11 день животных забивали эфиром, извлекали половые железы, мышцу levator ani, гипофиз и определяли их массу. Введение ПростаНорма® приводило к достоверному увеличению массы семенных пузырьков на 25 и 28% и массы вентральной простаты на 30 и 34% по сравнению с контролем (Табл. 22). Полученные данные свидетельствуют о гонадотропном действии ПростаНорма®. Небольшое увеличение мышцы levator ani в экспериментах с ПЖ предполагает наличие у препарата некоторых анаболических свойств.

Андрогенную активность ПростаНорма® изучали на гонадэктомированных инфантильных крысах-самцах. Препарат вводили внутрижелудочно в дозах 100 мг/кг (ПЖ) и 10 мл/кг (ПС) в течение 7 дней, начиная со следующего дня после гонадэктомии, на фоне введения тестостерона-пропионата. Установлено, что в условиях данной модели после введения ПростаНорма® в дозе 100 мг/кг масса семенных пузырьков достоверно увеличилась на 42% (ПС) и 60% (ПЖ) по сравнению с контролем (Табл. 22). Полученные данные свидетельствуют об андрогенной активности препарата.

Таблица 4. Влияние ПростаНорма® на массу половых желез и органов инфантильных и гонадэктомированных крыс

* или ** - достоверность отличий от контроля при p<0,05 или p<0,01

Антимикробные свойства.

Подробно изучены антимикробные свойства ПростаНорма® сухого. В результате исследований влияния ПростаНорма® на клинические штаммы, выделенные от больных, в числе которых было 46 штаммов бактерий, обладающих высокой степенью резистентности к широко применяемым в настоящее время антибиотикам, и 5 штаммов дрожжеподобных грибов рода Candida показано, что грамположительные бактерии рода Staphylococcus и Streptococcus (Enterococcus) были чувствительны к препарату. При этом его ингибирующий эффект в отношении резистентных к лекарствам бактерий был не ниже, чем в отношении антибиотикочувствительных штаммов бактерий. Наиболее высокая активность ПростаНорма® проявилась в отношении разных видов стафилококка (St. aureus, St. epidermidis, St. saprophyticus) и стрептококка (Str. fecalis, род Enterococcus), играющих важную роль в этиологии инфекционно-воспалительных неспецифических заболеваний предстательной железы и мочевыводящих путей. При этом установлен весьма важный факт, что ПростаНорм® не подавляет рост грамотрицательных бактерий рода Escherichia, что может иметь положительное значение при клиническом применении препарат, который не будет подавлять нормальную микрофлору кишечника.

Гастропротективные и гепатопротективные свойства.

Известно, что тритерпеновые и флавоноидные гликозиды из корней солодки проявляют противоязвенную активность, также как и флавоноиды из травы зверобоя (Соколов С.Я., Замотаев И.П., 1989; Машковский М.Д., 2000). Поэтому изучение гастропротекторных свойств ПростаНорма® было проведено достаточно подробно, с использованием моделей экспериментальных язв желудка у крыс различного генеза: острые - этаноловые, индометациновые и вызванные перевязкой привратника (по Шею), хронические – кофеиново-мышьяковистые. Критериями оценки гепатопротекторного действия препарата служили изменения активности печеночных ферментов монооксигеназной системы цитохрома P450 на модели повреждения печени крыс кофеиново-мышьяковистой смесью.

Внутрижелудочное введение препарата животным в дозах 10 мл/кг (ПЖ) или 100 мг/кг (ПС) до или на фоне действия ульцерогенных) оказывало защитное действие на слизистую желудка крыс (Табл 23). Наиболее отчетливый гастрозащитный эффект препарата проявлялся на моделях этаноловых язв и язв по Шею. Это выражалось в снижении на 70 и 57% числа "больных" крыс, уменьшении на 76-97% частоты образования и площади язвенных дефектов, а также снижении более чем в 10 раз индекса Паулса по сравнению с контролем.

При изучении гепатопротективного действия ПЖ установлено, что активность микросомальных ферментов гидроксилирования и деметилирования, рассчитанная на молярную концентрацию цитохрома P450, у леченных животных возрастает на 31 и 43%, соотвественно, по сравнению с контролем (Табл. 24). Положительное влияние ПростаНорма® на микросомальную монооксигеназную систему печени крыс свидетельствует о детоксицирующем и защитном (гепатопротекторном) действии препарата на печень. Полученные результаты согласуются с данными биохимического тестирования in vitro.

Таблица 5. Влияние ПростаНорма® на экспериментальные язвы желудка у крыс

* или ** - достоверность отличий от контроля при p<0,05 или p<0,01

Таблица 6. Влияние ПростаНорма® (10 мл/кг) на микросомальную
монооксигеназную систему печени крыс, отравленных кофеиново-мышьяковистой смесью

* или ** - достоверность отличий от контроля при p<0,05 или p<0,01

Иммуностимулирующие свойства.

Одним из компонентов ПростаНорма® является экстракт эхинацеи пурпурной, препараты из которой самостоятельно используются в широкой медицинской практике как иммуностимуляторы, в частности препарат "Эстифан" (Сакович Г.С., Колхир В.К., 2000). Поэтому представляло интерес провести сравнительное изучение иммунотропных свойств обоих препаратов. На базе НИЦ БМТ ВИЛАР была проведена оценка влияния ПростаНорма® на фагоцитарную активность полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) человека, в сравнении с эффектом эстифана, в условиях опытов in vitro по усилению люминол-зависимой хемилюминисценции стимулированной опсонизированным зимозаном. Исследование показало, что предварительное инкубирование ПЯЛ с ПростаНормом® или эстифаном (0,3 мг/мл) приводит к усилению ответа на зимозан. Это явление носит название предстимуляции или прайминга. Индекс предстимуляции, рассчитанный исходя из экспериментальных данных, был максимален для ПростаНорма® – 166%. По данному показателю ПростаНорм® превосходил эстифан. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о стимулирующем влиянии ПростаНорма® на фагоцитоз, и по этому параметру препарат может быть охарактеризован как иммуностимулятор.

Присутствие в составе ПростаНорма® флавоноидных фракций из зверобоя (известны его антидепрессантные свойства – Горьков В.А. и др., 2000) в сочетании с тритерпеноидами солодки может способствовать проявлению препаратом нейротропной активности. Показано, что ПростаНорм® (20 и 100 мг/кг, внутрь) проявлял стресс-протективную и антидепрессантную активность, оказывая положительное влияние на поведение крыс в "Тесте экстраполяционного избавления по Хендерсону" и "Тесте поведенческого отчаяния по Порсолту". В условиях модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией препарат достоверно повышал (до 30%) устойчивость крыс к гипоксии, оказывая антигипоксический эффект.

Таким образом, ПростаНорм® в жидкой и сухой форме обладает комплексом фармакологических свойств, характеризующих его как простатотропное средство, из которых главными являются: противовоспалительные, капилляропротекторные, анальгетические, диуретические, антимикробные и андрогенные. Наличие такого спектра фармакологической активности у препарата позволяло надеяться на его благоприятное лечебное воздействие как при хроническом неспецифическом абактериальном простатите, так и при простатите, осложненном грамположительными антибиотикорезистентными бактериями. Установленные нейротропные и иммуностимулирующие свойства препарата могут усиливать в целом лечебный эффект при простатите. Выраженные гастропротективные свойства ПростаНорма® служат ему дополнительной положительной характеристикой.

Исследование безопасности ПростаНорма®.

Изучение безопасности ПростаНорма® жидкого и сухого проводили в соответствии с указаниями "Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (2000)". По параметрам острой токсичности препарат следует отнести к VI классу относительно безвредных препаратов. В хронических экспериментах на крысах (10-100-кратное превышение терапевтической дозы) и 3-месячных экспериментах на собаках, получавших ПЖ как лекарственную форму в пятикратной терапевтической дозе, и ПС, в лекарственной форме таблетки по 0,2 г, не выявлено изменений морфологических и биохимических показателей крови, функционального состояния сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, печени и почек. Это подтверждалось и патоморфологическими исследованиями внутренних органов животных. Препарат не обладал местнораздражающими, аллергизирующими, иммунотоксическими, эмбриотоксическими свойствами, не влиял на репродуктивные функции подопытных животных.

Автор admin